"Sick day rules": farmacologia e fisiopatologia dos iSRAA e iSGLT2

1. Introdução

As "sick day rules" (ou "sick day medication guidance", SDMG) são orientações para suspender temporariamente determinados fármacos durante episódios de doença aguda com perda de líquidos (vômitos, diarreia, febre, sudorese, ingesta reduzida), retomando-os 24 a 48 horas depois da recuperação. O consenso Delphi modificado de Watson et al. [1] sugere pausar iSRAA, diuréticos, AINEs, iSGLT2 e metformina; insulina e sulfonilureias seguem regras próprias, guiadas pela glicemia.

A recomendação é hoje onipresente em materiais para pacientes, mas costuma ser apresentada como uma lista de fármacos, sem o racional que a sustenta. Este post faz o caminho inverso: parte da fisiologia da filtração glomerular para explicar por que inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA: IECA, BRA e ARNI) e inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2), pilares do tratamento da hipertensão arterial sistêmica e da doença renal crônica, são candidatos naturais à pausa, e depois examina, de forma crítica, o quanto a prática está de fato apoiada por evidência.

O escopo é deliberadamente restrito a essas duas classes. Metformina, AINEs, diuréticos e antagonistas mineralocorticoides entram nas regras originais, mas cada um merece tratamento próprio e ficarão para posts futuros.

2. Fisiologia: o que sustenta a TFG quando falta volume

A taxa de filtração glomerular de um néfron depende da pressão hidrostática no capilar glomerular (P_GC), que por sua vez resulta do equilíbrio entre a resistência da arteríola aferente (que regula a entrada de sangue) e da eferente (que regula a saída). Dilatar a aferente aumenta P_GC; constringir a aferente a reduz. Com a eferente ocorre o inverso: constrição eleva P_GC, dilatação a reduz.

Quando o volume circulante efetivo cai, a pressão de perfusão renal diminui e três respostas se ativam em conjunto: o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o sistema nervoso simpático e a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras. A angiotensina II constringe preferencialmente a arteríola eferente, preservando P_GC mesmo com pressão arterial menor; as prostaglandinas dilatam a aferente, garantindo fluxo. A TFG, nessa condição, torna-se "angiotensina II-dependente" e "prostaglandina-dependente" [2]. Ela continua normal, mas à custa de uma margem estreita.

Esse arranjo explica três fatos clínicos. Primeiro, o mesmo fármaco que protege o rim em estado estável pode precipitar lesão pré-renal em hipovolemia. Segundo, a combinação de fármacos que atuam em pontos diferentes dessa balança (o "triple whammy": iSRAA + diurético + AINE) produz mais risco que a soma das partes [3]. Terceiro, a mesma lógica se aplica a qualquer droga que reduza P_GC por mecanismo diferente, como veremos com os iSGLT2.

Um detalhe pouco lembrado: a hemodinâmica não é o único fator. A contínua perda de sódio e água, a hipotensão e a eventual lesão tubular isquêmica se sobrepõem, de modo que a queda funcional pode evoluir para necrose tubular aguda se o episódio se prolongar. A "sick day rule" procura, portanto, interromper a fase funcional, reversível, antes que ela se torne estrutural.

3. iSRAA: dilatação da eferente, farmacocinética e hiperpotassemia

Mecanismo hemodinâmico. IECA e BRA bloqueiam, respectivamente, a geração e a ação da angiotensina II sobre o receptor AT1. O efeito dominante no néfron é a dilatação da arteríola eferente, com queda de P_GC. Em estado estável, isso explica o dip funcional de TFG após a introdução do fármaco e a nefroproteção a longo prazo (menos hiperfiltração e menos albuminúria). Em hipovolemia, o mesmo mecanismo remove o suporte que mantinha P_GC e a TFG cai de forma mais acentuada [2].

IECA × BRA: não são equivalentes no néfron. Em ratos desidratados, Kon et al. mostraram que o IECA reduziu P_GC mais do que o BRA (52 × 60 mmHg), com redução mais profunda da resistência eferente, e que o BRA preservou melhor a TFG de néfron isolado. O contraste foi atribuído à potencialização da bradicinina pelo IECA, que acrescenta vasodilatação eferente seletiva [4]. É um dado experimental, e não há evidência clínica de que BRA seja mais seguro em dias de doença, mas ajuda a entender por que a queda funcional pode ser mais pronunciada em alguns pacientes.

Farmacocinética. Os IECA são, em grande parte, eliminados pelo rim (com exceções, como fosinopril e espirapril, este último não mais comercializado), de modo que a redução da TFG aumenta a exposição ao fármaco e prolonga seu efeito, criando um ciclo: menos fluxo, menos depuração, mais bloqueio [2]. Os BRA têm depuração predominantemente hepática e, em geral, não seguem essa lógica, embora o efeito hemodinâmico sobre a eferente seja o mesmo. Para o ARNI (sacubitril/valsartana), vale lembrar que o componente valsartana tem o mesmo efeito sobre a eferente e que a inibição da neprilisina eleva peptídeos natriuréticos, adicionando natriurese; não há dados específicos de "sick day rules" para ARNI, e a recomendação é extrapolada da classe.

Hiperpotassemia. Ao reduzir a angiotensina II, os iSRAA reduzem a secreção de aldosterona. Em um dia de doença coexistem três fatores que aumentam o potássio: menor oferta distal de sódio e água (por TFG reduzida), menor aldosterona e, eventualmente, acidose e catabolismo. O risco é maior quando a doença já reduz a TFG de base.

Associação com AINEs e diuréticos. Os AINEs removem a vasodilatação aferente mediada por prostaglandinas; o iSRAA remove a constrição eferente; o diurético contrai o volume. O resultado é queda simultânea da pressão de perfusão e do suporte autorregulatório, o que explica o risco desproporcional da "triple whammy" [3]. Voltaremos a esses fármacos em outros posts.

4. iSGLT2: constrição da aferente, diurese osmótica e cetogênese

Mecanismo hemodinâmico. Ao bloquear o SGLT2 no túbulo proximal, o fármaco reduz a reabsorção de sódio e glicose e aumenta a oferta de sódio à mácula densa. A resposta é a restauração do feedback tubuloglomerular, mediada por adenosina (receptor A1), com constrição da arteríola aferente e queda de P_GC. O resultado clínico é a redução da hiperfiltração e um dip agudo de eGFR, tipicamente na faixa de 3 a 6 mL/min/1,73 m², que se estabiliza em semanas e está associado a proteção renal ao longo do tempo [5,6]. Existem outros mecanismos propostos (energéticos, hipóxia, vasodilatação eferente em subgrupos), e a contribuição relativa de cada um segue em debate.

Diurese osmótica e natriurese. A glicosuria arrasta água e a natriurese contrai o volume extracelular. Esse efeito é modesto em estado estável, mas somado a vômitos, diarreia ou febre pode precipitar hipovolemia em pacientes de base já no limite. O dip de eGFR tende a ser maior em quem usa diurético, o que reforça o racional da pausa em situação de risco [5].

Por que a hipovolemia e a queda de P_GC se somam. Em um dia de doença o iSGLT2 faz duas coisas ao mesmo tempo: reduz o volume efetivo (diurese) e reduz P_GC pela aferente. Ao contrário dos iSRAA, não há retirada de suporte hemodinâmico; há um estresse adicional sobre um sistema já comprometido.

Cetoacidose euglicêmica (euDKA). Este é o risco específico da classe. A glicosuria cria um déficit calórico que reduz a insulina e eleva o glucagon, aumentando a razão glucagon/insulina; o fígado desvia o substrato para a cetogênese, e a reabsorção renal de cetonas contribui para mantê-las circulantes. Os gatilhos descritos são jejum, desidratação, infecção, cirurgia e dietas muito pobres em carboidrato, ou seja, exatamente o cenário de um dia de doença. Como a glicemia pode estar normal ou pouco elevada, o diagnóstico exige suspeita ativa e dosagem de cetonas ou β-hidroxibutirato [7]. A meia-vida do fármaco e o efeito farmacodinâmico (glicosuria) persistem por dias, o que justifica a orientação perioperatória de suspensão prévia de alguns dias e explica por que a pausa precoce, e não só "após a piora", é o que faz sentido em teoria.

Pontos de atenção. A euDKA é rara, mas é o desfecho mais grave atribuído à classe; o risco é maior em diabetes tipo 1 ou LADA (uso off-label), em pacientes com reserva de insulina baixa e em contextos de jejum. Em doentes sem diabetes, o risco é muito menor, mas não nulo, e o racional hemodinâmico da pausa permanece.

5. Quando as duas vias se somam

O paciente com DRC, diabetes ou insuficiência cardíaca costuma usar as duas classes, frequentemente com um diurético. Do ponto de vista glomerular, a aferente constrita pelo iSGLT2 e a eferente dilatada pelo iSRAA atuam na mesma direção: ambas reduzem P_GC. Isso é a base da nefroproteção aditiva em estado estável e, simetricamente, a razão pela qual a combinação tem margem menor quando a pressão de perfusão cai [9]. Ensaios comparando a combinação com cada agente isolado são escassos, o que limita a quantificação desse efeito aditivo.

O ponto prático é que, em doentes polimedicados, a decisão de pausa raramente envolve um único fármaco, e a retomada pode precisar ser escalonada [8].

6. O que a evidência mostra (e o que não mostra)

O racional fisiológico é sólido; a evidência clínica, não. O consenso de Watson et al. nasceu de um processo Delphi modificado com 26 clínicos, majoritariamente de países de alta renda, e os próprios autores o apresentam como base para ensaios futuros, não como prova de benefício [1].

A crítica. Bouwmans, Clase e Carrero revisaram a literatura e consideram a evidência das "sick day rules" unconvincing; recomendam contra a suspensão rotineira de iSRAA e iSGLT2 quando a TFG cai de forma gradual e sugerem, após eventos, reintrodução rápida (escalonada se ambos foram suspensos por mais de poucos dias) [8]. Mao e Chacko vão na mesma direção: o rótulo "nefrotoxinas" aplicado a essas drogas é impreciso, e pacientes podem interpretar a orientação como definição permanente, hesitando em retomá-las [10].

A defesa. Thavarajah argumenta que as mesmas propriedades que protegem o glomérulo limitam a manutenção da perfusão renal na hipovolemia, que a falta de adoção decorre de critérios vagos de "dia de doença" e de duração da pausa, e que a orientação estruturada, com instruções claras de retomada, pode até favorecer o uso consistente dos fármacos [9].

Dados indiretos. Nie e colaboradores, com emulação de ensaio alvo em coortes de pacientes com LRA hospitalar (27.003 pessoas-ensaio), observaram mortalidade em 30 dias menor com suspensão do iSRAA nos primeiros 2 dias (4,36% × 5,91%; diferença de risco −1,55%, IC 95% −2,43 a −0,55) [11]. É desenho observacional, em pacientes já hospitalizados com LRA, e não responde à pergunta preventiva da "sick day rule". Por outro lado, o ensaio de Wilson et al. (5.060 adultos com LRA) mostrou que alertas automáticos aumentaram a suspensão de AINEs, iSRAA ou IBP (61,1% × 55,9%), sem diferença estatisticamente significativa no desfecho composto em 14 dias (RR 0,92; IC 95% 0,83 a 1,01) [12]. Ambos tratam de LRA já estabelecida, não de prevenção.

Leitura crítica. Três pontos merecem destaque. Primeiro, não há ensaio randomizado de "sick day rules" com desfechos duros. Segundo, os dados observacionais de suspensão em LRA sofrem de confusão por indicação (quem tem a droga suspensa costuma estar mais grave ou já está sendo reavaliado) e viés de tempo imortal (quem suspende a droga precisa sobreviver até o momento da suspensão, o que o faz parecer melhor do que quem continuou). Terceiro, o custo da pausa é real mas difícil de medir: perda de dias de proteção, risco de não retomada e hesitação do paciente. A orientação razoável é individualizar: priorizar pausa em doença aguda com perda de líquidos e risco de hipovolemia, e evitar interromper por quedas graduais de TFG ou por motivos que não envolvam depleção.

7. Implicações para a prática

• Combine antes, por escrito. A regra funciona melhor quando o paciente sabe de antemão o que pausar, quando pausar (vômitos, diarreia, febre, ingesta reduzida) e quando retomar, em geral 24 a 48 horas depois da recuperação com alimentação e hidratação normais [1]. Para o paciente, há um post do blog Desmistificando a Nefrologia com folheto para preencher junto com o médico.
• Priorize o contexto. O racional é mais forte na doença aguda com depleção de volume do que em queda gradual de TFG, onde a retirada rotineira não é recomendada [8].
• iSGLT2 pedem atenção extra a cetonas em doentes diabéticos, sobretudo com jejum, cirurgia ou infecção; após a fase aguda, a suspensão prévia de 2 a 3 dias antes de procedimentos eletivos com jejum é sugerida [7,8].
• Retomada ativa. O maior risco prático pode ser a não retomada; defina um responsável e uma data de reanálise, e considere reintrodução escalonada quando ambas as classes ficaram suspensas por mais que poucos dias [8,10].
• Linguagem. Evite "nefrotóxicos" para essas drogas; explique que a pausa é temporária e protege o rim durante a doença [10].
• Individualize em doença renal avançada, transplante, insuficiência cardíaca descompensada e polifarmácia, onde a balança risco-benefício muda.

8. Perguntas frequentes

Referências

1. Watson KE, Dhaliwal K, Robertshaw S, et al. Consensus recommendations for sick day medication guidance for people with diabetes, kidney, or cardiovascular disease: a modified Delphi process. Am J Kidney Dis. 2023;81(5):564-574. doi:10.1053/j.ajkd.2022.10.012
2. Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS. Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals from the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association. Circulation. 2001;104(16):1985-1991. doi:10.1161/hc4101.096153
3. Prieto-García L, Pericacho M, Sancho-Martínez SM, et al. Mechanisms of triple whammy acute kidney injury. Pharmacol Ther. 2016;167:132-145. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.07.011
4. Kon V, Fogo A, Ichikawa I. Bradykinin causes selective efferent arteriolar dilation during angiotensin I converting enzyme inhibition. Kidney Int. 1993;44(3):545-550. doi:10.1038/ki.1993.279
5. Heerspink HJL, Cherney DZI. Clinical implications of an acute dip in eGFR after SGLT2 inhibitor initiation. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16(8):1278-1280. doi:10.2215/CJN.02480221
6. Gentile FP. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i): a therapeutic revolution beyond diabetes. New indications in non-diabetic chronic kidney disease and heart failure. G Ital Nefrol. 2026;43(3). doi:10.69097/43-03-2026-09
7. Meco M, Agosteo E, Zulli P, Nisi F, Giustiniano E. Beyond glycemia: pharmacology-driven ketogenesis and euglycemic DKA with SGLT2 inhibitors: a practical review for acute care. J Pers Med. 2026;16(3):156. doi:10.3390/jpm16030156
8. Bouwmans P, Clase CM, Carrero JJ. Drug stewardship for RAS inhibitors and SGLT2 inhibitors in chronic kidney disease: stay on, restart. Nephrol Dial Transplant. 2026;41(7):1191-1203. doi:10.1093/ndt/gfag008
9. Thavarajah S. To hold or not to hold, that is the question: sick day medication guidance as routine care. Am J Kidney Dis. 2026;88(3):469-474. doi:10.1053/j.ajkd.2026.01.019
10. Mao C, Chacko B. The 'nephrotoxins' were stopped: what is in a name and its impact on kidney and cardiac health? Intern Med J. 2025;55(6):1037-1041. doi:10.1111/imj.70060
11. Nie S, Li Y, Sun Y, et al. Discontinuation of renin-angiotensin system inhibitors during acute kidney injury episode and all-cause mortality: target trial emulation studies. J Am Soc Nephrol. 2025;36(12):2410-2420. doi:10.1681/ASN.0000000775
12. Wilson FP, Yamamoto Y, Martin M, et al. A randomized clinical trial assessing the effect of automated medication-targeted alerts on acute kidney injury outcomes. Nat Commun. 2023;14(1):2826. doi:10.1038/s41467-023-38532-3